Édition 21.1.1

Nouveautés en maladie d’Alzheimer

Jean Ouellet est un homme de 58 ans référé par son médecin de famille pour suspicion de trouble neurocognitif (TNC). Il travaille encore et a obtenu un DEC en génie mécanique. Il est accompagné de sa conjointe, et c’est elle qui a remarqué des changements depuis environ deux ans. Le médecin a fait une histoire exhaustive des symptômes rapportés par M. Ouellet ainsi que sa conjointe, afin d’évaluer la présence de facteurs confondants : apnée du sommeil, consommation d’alcool et médicaments ayant un effet sur le SNC, par exemple. Voici les résultats d’imagerie, dépistage cognitif et bilan sanguin qui accompagnent la référence:

Bilan sanguin

FSC, urée, créatinine, ions, glycémie, calcium, TSH, B12, CRP (si plus de 75 ans: albumine et préalbumine). Tous les résultats sont normaux.

Dépistage cognitif

MoCA: 24/30 (0/5 au rappel libre, avec un MIS (Memory index score) à 3/15

MMSE: 27/30 avec MONDE à l’envers et 27/30 avec 100-7; 0/3 au rappel libre (0/3 avec indices de catégorie et 1/3 aux indices avec choix multiples)

TDM cérébrale sans contraste : normal

Ouellet vous questionne sur l’arrivée d’un nouveau médicament pour traiter la maladie d’Alzheimer; il en a entendu parler dans les médias récemment. Vous lui expliquez qu’avant de parler de ces nouveaux traitements modificateurs de la maladie, il sera important de s’assurer de procéder par étape, la première étant de confirmer la maladie d’Alzheimer (MA), en collaboration avec le neurologue cognitif avec lequel vous travaillez à la Clinique Interdisciplinaire de la Mémoire (CIME).

Quelques statistiques

En 2024, 8,7% des personnes de plus de 65 ans vivant au Canada ont un trouble neurocognitif (Alzheimer Canada, 2024). Les troubles neurocognitifs à début précoce, qui se manifestent chez les personnes de moins de 65 ans, représentent entre 2 et 8 % de tous les cas de TNC; on compte actuellement 28 000 Canadiens qui en sont atteints. Cela représente des défis particuliers, tel l’accès à un professionnel de la santé habilité à poser un diagnostic de TNC et aux biomarqueurs sanguins, ce qui entraîne notamment un retard dans le diagnostic (Alzheimer Canada, 2024).

D’ici 2030, le nombre de personnes vivant avec un TNC au pays pourrait grimper de 65 % par rapport à 2020 (de 597 300 à 990 600), selon Alzheimer Canada, lié au vieillissement de la population. La maladie d’Alzheimer est la plus fréquente, et elle représente environ 60 % des cas de TNC.

Les différents signes précurseurs

On peut retrouver une liste des dix signes précurseurs d’un TNC sur le site de la société Alzheimer (Documentation | Découvrez nos ressources utiles — La Société Alzheimer de Québec).

Globalement, vous retrouverez à l’histoire des troubles qui affectent la mémoire des faits récents; le patient ou l’aidant rapportent des oublis ou de la difficulté à retenir l’information. Il peut également avoir de la difficulté à réaliser des activités de la vie domestique qui étaient auparavant faciles pour lui, comme suivre une recette, par exemple. La personne peut rapporter un manque du mot, ou une difficulté de compréhension. On peut également constater, à l’histoire, des problèmes d’orientation: la personne s’est perdue dans un endroit pourtant familier ou elle oublie quel jour on est. Le conjoint/conjointe peut constater que des objets se retrouvent dans des endroits inusités, comme la télécommande de la télévision dans le frigo, par exemple. Elle peut également noter des changements dans l’humeur ou la personnalité: apathie, anhédonie ou symptômes anxio-dépressifs. L’impact sur l’autonomie fonctionnelle peut déjà être présent, particulièrement si la maladie est à un stade modéré.

En plus de la variante mnésique, rappelez-vous qu’il existe trois autres variantes de la maladie d’Alzheimer, dont une qui touche plus le langage, une qui affecte la perception visuelle et une qui touche surtout le comportement : les aphasies primaires progressives (APP) variante logopénique, variante sémantique et la variante non fluente (ou agrammatique).

La physiopathologie de la maladie d’Alzheimer

Évolution de la maladie d’Alzheimer (MA): importance du diagnostic précoce

Les stades de la maladie d’Alzheimer

Que voit-on à l’imagerie cérébrale dans le contexte d’une suspicion de trouble neurocognitif?

Dans le parcours diagnostique, l’imagerie joue un rôle clé pour exclure les confondants, telle que les tumeurs cérébrales, l’hydrocéphalie à pression normale ou l’accident vasculaire cérébral (AVC).

L’IRM

Imagerie structurelle du cerveau, son utilité est de démontrer l’atrophie de certaines structures, telles que les hippocampes et les lobes frontaux et temporaux. L’atrophie mésio-temporale, également appelée atrophie hippocampique, est un signe de la maladie d’Alzheimer.

TEP-FDG

Imagerie moléculaire, utilisée pour démontrer les différents patterns métaboliques (hypo ou hypermétabolisme) des régions du cerveau, ce qui permet de différencier les troubles neurocognitifs entre eux, particulièrement dans les cas où un TNC atypique est soupçonné.

TEP-amyloïde

Imagerie moléculaire qui permet de confirmer le diagnostic biologique de la maladie d’Alzheimer tout comme le fait le biomarqueur sanguin p-tau217.

L’arrivée des biomarqueurs sanguins pour appuyer le diagnostic de MA

Les principaux biomarqueurs utilisés jusqu’à maintenant sont la TEP-amyloïde et le ratio p-tau181/Aβ42 dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et prélevé par ponction lombaire (PL).

La p-tau217 est induite par la pathologie amyloïde et les taux plasmatiques de p-tau 217 corrèlent fortement avec la TEP amyloïde, qui est le gold standard comme biomarqueur de la maladie d’Alzheimer. Ces taux permettent de prédire la présence de plaques amyloïdes, ce qui fait de la p-tau217 un excellent biomarqueur sanguin précoce de la maladie d’Alzheimer (Jack Jr et al. 2024).

L’arrivée des anticorps monoclonaux dans la maladie d’Alzheimer

L’arrivée des anticorps monoclonaux bouleverse désormais la prise en charge de la maladie d’Alzheimer. On se rappelle que les seuls traitements existants, soit les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, tels l’aricept, le timbre exelon ou la mémantine (inhibiteur de la NMDA), agissent uniquement sur les symptômes de la MA. Les anticorps monoclonaux sont des traitements modificateurs de la maladie (TMM), ils ont pour effet de ralentir la progression de la maladie et ainsi retarder le passage du stade léger au stade modéré de la MA.

Voici une synthèse des deux études ayant mené à l’approbation des premiers traitements modifiant l’évolution de la maladie par Santé Canada, soit le lecanemab (Leqembi)® et le donanemab (Kisunla®) (Watt et al. 2023). Les résultats ont été publiés en 2023.

Synthèse des essais Clarity-AD et TRAILBLAZER-ALZ2

Contexte. Les anticorps monoclonaux ciblant le peptide β-amyloïde (Aβ) représentent une avancée majeure dans le traitement de la maladie d’Alzheimer (MA) à un stade précoce. Les essais de phase III Clarity-AD (lecanemab) et TRAILBLAZER-ALZ2 (donanemab) ont évalué leur efficacité clinique et leur profil de sécurité.

Méthodes. Clarity-AD est un essai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo, incluant environ 1 800 patients présentant un trouble cognitif léger (TCL) ou une démence légère due à la MA avec confirmation amyloïde. TRAILBLAZER-ALZ2 est un essai similaire incluant des patients à un stade précoce, avec sélection additionnelle basée sur la charge tau (de faible à intermédiaire).

Résultats. Le lecanemab a démontré un ralentissement du déclin cognitif de 27 % à 18 mois (CDR-SB), avec des effets significatifs sur les fonctions cognitives, les activités fonctionnelles et la charge sur l’aidant. Le donanemab a montré un ralentissement du déclin de 29 à 36 % sur les mêmes variables, particulièrement chez les patients avec une charge tau faible à modérée. Les deux traitements réduisent significativement la charge amyloïde cérébrale.

Sécurité. Les réactions de perfusions et les anomalies liées à l’imagerie amyloïde (ARIA-E et ARIA-H) constituent les principaux effets indésirables (moins de 2% des ARIA sont symptomatiques), avec un risque accru chez les porteurs homozygotes de l’allèle ApoE ε4. Le profil de sécurité nécessite une surveillance régulière par imagerie cérébrale.

Interprétation. Ces essais fournissent les premières évidences qu’une réduction ciblée de l’amyloïde est associée à un bénéfice clinique mesurable, bien que modeste. L’efficacité est maximale aux stades précoces de la maladie, soulignant l’importance du diagnostic précoce. Les données sur le terrain suggèrent qu’un traitement prolongé pendant 4 ans pourrait permettre d’économiser une année de santé cognitive et fonctionnelle.

L’intégration de ces thérapies nécessite :

(1) une confirmation biologique de la pathologie amyloïde (biomarqueur sanguin ou LCR ou TEP amyloïde),

(2) une sélection rigoureuse des patients (stade précoce de la MA, non anticoagulé, statut non ApoE 4 non-homozygotes, bon réseau social),

(3) une surveillance étroite des effets indésirables, notamment les ARIA (IRM sériées au début du traitement).

Mécanisme d’action du lecanemab

Mécanisme d’action du donanemab

Sur le schéma ci-haut, alors que le lecanemab cible les protofibrilles (forme neurotoxique soluble) et la plaque, le donanemab cible uniquement la plaque amyloïde.

Statut ApoE 4

Il existe trois gènes ApoE. Le génotype fait référence à la combinaison des allèles du gène ApoE qu’une personne possède. Ce gène, situé sur le chromosome 19, code pour une protéine impliquée dans le métabolisme des lipides et le transport du cholestérol.

ApoE 2: le moins fréquent, associé à une diminution du risque de développer la maladie d’Alzheimer (MA).

ApoE : 3 : le plus fréquent, effet neutre

ApoE :4: présent chez environ 20 à 25 % de la population; il est associé à un risque accru de développer la MA. Santé Canada n'a pas approuvé le lecanemab pour les porteurs homozygotes.

Le dépistage du statut ApoE 4 dans le contexte de traitement par anticorps anti-amyloïde a surtout pour fonction de stratifier le risque d’ARIA, autant pour le lecanemab que le donanemab, Santé Canada recommande que le génotypage soit effectué avant de débuter le traitement, afin d’évaluer le risque d’anomalie d’imagerie reliée à l’amyloïde (ARIA). Il faut également discuter avec le patient (et sa famille, selon le cas), des implications génétiques pour les autres membres de la famille (fratrie et enfants).

Vous revoyez M. Ouellet après son IRM cérébrale, qui ne révèle aucune anomalie; il présente un statut non porteur de l’ApoE 4, ce qui en fait un candidat pour un anticorps monoclonal. Vous souhaitez lui exposer les avantages et inconvénients reliés à l’administration de l’anticorps anti-amyloïde, afin qu’il puisse prendre une décision éclairée.

Importance de la prise de décision partagée dans l’initiation d’un traitement par anticorps anti-amyloïde

La prise de décision partagée repose sur une collaboration active entre le patient, ses proches et le clinicien. Elle intègre :

(1) les données probantes (efficacité et sécurité),

(2) le profil de risque individuel (incluant le stade de la maladie, le statut ApoE ε4 et le nombre de micro-saignements au cerveau),

(3) les valeurs, préférences et objectifs du patient de même que son réseau de soutien.

Processus décisionnel

Une démarche structurée devrait inclure :

Une information claire et nuancée sur les bénéfices attendus et les risques;
Une discussion sur les incertitudes (durée de l’effet, impact à long terme);
Une évaluation de la capacité décisionnelle du patient;
L’implication des proches;
Une documentation du consentement éclairé;
Une discussion sur les critères d’arrêt de traitement (passage à un stade plus avancé de la MA, clairance complète de l’amyloïde à la TEP-amyloïde).

Publications des données récentes

Depuis les premières études publiées en 2023, de nouvelles données viennent confirmer de façon plus convaincante le concept de temps sauvé grâce aux nouvelles thérapies anti-amyloïdes et celles-ci ont été présentées à la dernière conférence de l’AAIC (Alzheimer Association International Conference) à Toronto en juillet 2025.

La prolongation de l’étude Clarity AD-OLE (open-label extension) à 48 mois a confirmé la tendance observée lors de l'étude initiale (résultats à 18 mois) (Van Dyck et al. 2023). Actuellement, le temps sauvé, qui était à 5,7 mois lors de l’étude initiale, est maintenant à 10,7 mois après 48 mois de traitement. Cela suggère que les patients sous lecanemab ont mis presque un an de plus pour atteindre le même niveau de déclin cognitif et fonctionnel que les cohortes sans traitement (Van Dyck, présentation à Toronto, juillet 2025).

L’efficacité du traitement a été déterminée par l’utilisation de différentes échelles d’évaluation, telles le CDR-SB (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes), une échelle qui mesure les atteintes sur le plan de la mémoire, du jugement, de l’hygiène, etc., ainsi que par d’autres mesures de la qualité de vie, de l’autonomie fonctionnelle et du fardeau de l’aidant (Van Dyck et al. 2023).

De plus, il est important de mentionner que les chiffres que l'on présente aujourd'hui sont pour la population indiquée par Santé Canada. Ils excluent d'emblée la population porteuse ApoE ε4 homozygotes, ainsi que les patients sous anticoagulants, alors que ces deux populations étaient incluse dans les études (Smith et al. 2025).

Résultats concernant le risque d’ARIA (Amyloïd-related imaging abnormalities)

L’ARIA est une anomalie de signal à l’IRM qui est liée à la clairance de l’amyloïde par l’anticorps monoclonal. La protéine amyloïde étant présente à l’intérieur des vaisseaux sanguins, l’hypothèse pour expliquer les ARIA est que la clairance de l’amyloïde entraîne une augmentation de la perméabilité, créant ainsi des ARIA-E (anomalie radiologique reliée à l’amyloïde, E pour oedème) et/ou des ARIA-H (H pour microhémorragie) (Salloway et al. 2022).

Les manifestations cliniques reliées aux ARIA sont les suivantes:

L’évaluation de la gravité des symptômes cliniques doit se faire dès que le patient rapporte l’un de ces symptômes.

Léger: le patient remarque un inconfort, mais il n’y a pas d’impact dans son fonctionnement
Modéré: le patient remarque un inconfort suffisant pour réduire ou affecter ses activités quotidiennes
Sévère: incapacité à travailler ou accomplir les activités normales. Une évaluation par un clinicien sera nécessaire, ainsi qu’une imagerie de contrôle

Risque ARIA-E et ARIA-H pour le Leqembi®

Risque d’ARIA-E et ARIA-H pour le Kisunla (schéma posologique modifié)

Enfin, un protocole strict de surveillance par IRM est nécessaire afin d’objectiver le développement ou non d’ARIA et ce, tout au long du traitement, à l’instar de ce qui a été fait dans les études. Le risque de développer une ARIA étant le plus élevé dans les premiers six mois du traitement par anticorps anti-amyloïde, la séquence suivante de surveillance par IRM doit être mise en place:

IRM de base prétraitement
IRM séquence rapide de 10 min préperfusion avant les traitements #3, #5, #7 et #14

Puisque le Leqembi® est administré aux deux semaines, les premières IRM sont rapprochées, pour les trois premiers mois, jusqu’à l’IRM faite avant le traitement #14, qui est faite après six mois de traitements (Cogswell et al. 2022).

Pour le Kisunla®, qui s’administre chaque mois, la séquence d’IRM s’articule comme suit :

IRM de base prétraitement
IRM séquence rapide avant les traitements #2, #4 et #7

Messages clés reliés à l’innocuité du Leqembi® et Kisunla®

Profil ARIA favorable: les anticorps monoclonaux présentent un faible taux d’ARIA-E et ARIA-H
Cohérence entre les essais cliniques randomisés et la pratique réelle (RWE real-world evidence): les données du RWE confirment les résultats des essais cliniques; efficacité maintenue et innocuité gérable dans la pratique
Effets secondaires majoritairement légers ou asymptomatiques: la vaste majorité des événements indésirables sont soit légers (telles les réactions liées à la perfusion, ARIA), soit asymptomatiques (ARIA détectées par imagerie).

Conclusion

Ouellet a débuté le traitement anti-amyloïde dans un centre de perfusion près de chez lui. Il vous a contacté environ 48 heures après sa première perfusion, car il avait une céphalée modérée, mais qui a été soulagée par la prise d’acétaminophène. Il a eu des frissons et un inconfort léger qui ont duré environ 24 heures. Il a bien noté ces effets indésirables dans le passeport cognitif, que vous lui avez remis en début de traitement. Ce document permet notamment le suivi des rendez-vous avec son IPSSA de la clinique mémoire, ainsi que ceux en imagerie médicale et au centre de perfusion. Vous prévoyez, avant la prochaine perfusion, l’administration d’acétaminophène en prémédication. De plus, une IRM de contrôle préperfusion est planifiée.

Vous reverrez M. Ouellet dans 6 mois, afin de refaire les tests cognitifs, et évaluer sa réponse au traitement. Vous revoyez avec lui la prise en charge non pharmacologique dans les troubles neurocognitifs.

Auteure : Kathy Baillargeon, IPSSA, M. Sc., DESS, CHU de Québec–Université Laval, Région de la Capitale-Nationale

Citation : Baillargeon, K. (2026). Nouveautés en maladie d’Alzheimer. Revue de l’AIPSQ, 21(1).

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